Ibuprofen ist ein Substrat von CYP2C9. Bei gleichzeitiger Verabreichung von starken CYP2C9-Inhibitoren (Bsp. Voriconazol oder Fluconazol) sollte eine Dosis-Reduktion in Betracht gezogen werden. Nach der Einnahme von Ibuprofen wurde über aseptische Meningitis, Leukopenie und toxische Optikneuropathie berichtet. Im Fall einer Überdosierung sollte sofort eine Magenspülung durchgeführt oder Erbrechen eingeleitet werden, wenn die in der vorangegangenen Stunde eingenommene Menge 400 mg/kg übersteigt. Ein spezifisches Antidot gibt es nicht, deshalb beschränkt sich die weitere Behandlung auf unterstützende Massnahmen.

Anzeichen und Symptome einer Toxizität wurden generell bei Dosen unter 100 mg/kg bei Kindern oder Erwachsenen nicht beobachtet. Jedoch sind in gewissen Fällen unterstützende Massnahmen nötig. Bei Kindern wurde eine Manifestierung von Anzeichen und Symptomen einer Toxizität nach Einnahme einer Dosis von 400 mg/kg oder mehr beobachtet.

Die meisten Patienten, welche beträchtliche Mengen von Ibuprofen eingenommen haben, entwickeln Symptome innerhalb von 4–6 Stunden. Die am häufigsten berichteten Symptome einer Überdosierung sind Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Lethargie und Benommenheit. Zentralnervensystem bezogene Effekte sind Kopfschmerzen, Tinnitus, Schwindel, Krämpfe und Bewusstlosigkeit. Über Nystagmus, metabolische Azidose, Hypothermie, renale Effekte, gastrointestinale Blutungen, Koma, Apnoe und Depression des ZNS- und Atmungssystems wurde ebenfalls selten berichtet. Es wurde auch über kardiovaskuläre Toxizität, einschliesslich Hypotonie, Bradykardie und Tachykardie berichtet. In Fällen signifikanter Überdosierungen sind Nierenversagen und Leberschädigungen möglich.

Theoretisch können NSAR aufgrund ihrer Antiprostaglandin-Eigenschaften die Wirksamkeit von Mifepriston verringern. Limitierte Evidenz deutet darauf hin, dass eine Co-Administration von NSAR am Tag der Verabreichung von Prostaglandinen keinen nachteiligen Einfluss auf die Wirkung von Mifepriston oder der Prostaglandine auf die Zervixreifung oder Uteruskontraktilität hat sowie die klinische Wirksamkeit eines Schwangerschaftsabbruchs nicht reduziert. Bisher wurde empfohlen, NSAR während 8-12 Tagen nach der Einnahme von Mifepritson zu vermeiden, neu wird keine Empfehlung zu einem Abstand der Dosierung mehr gegeben.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ibuprofen mit Cholestyramin kann die Absorption von Ibuprofen im Gastrointestinaltrakt reduziert sein. Die klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt.
NSAR können die Wirksamkeit von Antihypertensiva wie ACE-Hemmer und β-Blockern reduzieren.

Bei einer erhöhten Tendenz zu Blutungen ist Ibuprofen kontraindiziert.