Wie mit allen Antibiotika, kann eine längere oder wiederholte Anwendung das Risiko einer Resistenzentwicklung auf das Antibiotikum erhöhen.
Bei schweren oder tiefliegenden Infektionen, sowie generell bei längerdauernder Behandlung muss Fucidin zusätzlich immer mit anderen Antibiotika kombiniert werden, um das Risiko einer Restistenzentwicklung zu verringern.

Fucidin weist keine Kreuzresistenz gegenüber anderen, in der klinischen Praxis angewendeten antibakteriellen Wirkstoffen auf. Unter der Therapie ist eine Resistenzentwicklung besonders bei langfristiger Gabe zu erwarten. Zwischen 1998 und 2008 waren 3–5% der Staphylokokken der untersuchten Proben (n= 68’004) und 5–10% der MRSA (n= 8’223) gegen Fusidinsäure resistent. Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls aufgrund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Fusidinsäure in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Fusidinsäure anzustreben.