Das Risiko für VTE (venöse Thromboembolien) ist während des ersten Anwendungsjahres (insbesondere während der ersten 3 Monate) eines COC am höchsten. Eine Interimsanalyse deutet darauf hin, dass dieses erhöhte Risiko sowohl bei der erstmaligen Einnahme eines COC als auch bei der erneuten Einnahme des gleichen oder eines anderen COC besteht (nach einem mindestens 4-wöchigen oder länger dauernden pillenfreien Intervall). In 1–2% der Fälle kann eine VTE letal enden.
Eine grosse, prospektive 3-armige Kohortenstudie hat gezeigt, dass die Inzidenz für VTE unter Anwendung von COC mit niedriger Östrogendosis (<0,05 mg Ethinylestradiol) bei 8 bis 10 Fällen (4 Fälle in alter Studie) pro 10’000 Frauenjahren liegt. Die neuesten Daten deuten darauf hin, dass die VTE-Inzidenz bei Nichtanwenderinnen, welche nicht schwanger sind, ungefähr bei 4,4 (2 Fälle in alter Studie) pro 10’000 Frauenjahren und bei Schwangeren bzw. Wöchnerinnen bei 20–30 Fällen (6 Fälle in alter Studie) pro 10’000 Frauenjahren liegt.

Weitere wichtige Warnhinweise sind folgende:
Exogene Estrogene können Symptome eines Angioödems induzieren oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem. Akute oder chronische Leberfunktionsstörungen können das Absetzen des COC notwendig machen, bis sich die Leberfunktionswerte wieder normalisiert haben.